JCB & PNAS：科学家揭示诱发人类帕金森疾病的遗传原因

至少有20种不同基因的突变与帕金森疾病的发生密切相关，但科学家们仍然在研究这种疾病到底是如何引发这种严重且无法治愈的运动障碍的，仅在美国就有大约100万人遭受着帕金森疾病的折磨。

近日，发表在国际杂志Journal of Cell Biology上题为“ER-lysosome lipid transfer protein VPS13C/PARK23 prevents aberrant mtDNA-dependent STING signaling”和PNAS杂志上题为“In situ architecture of the lipid transport protein VPS13C at ER–lysosome membrane contacts”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们在帕金森疾病研究上取得了新的发现。文章中，他们深入揭示了名为VPS13C蛋白的功能，该蛋白是帕金森疾病发病背后的“嫌疑分子”。帕金森疾病的主要特征为不可控的运动行为，包括震颤、僵硬和机体失衡等。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203769119

研究者Pietro De Camilli博士表示，条条大路通罗马，同样地，通往帕金森疾病的道路也很多，如今我们的实验室在阐明某些通路上取得了重要进展。此前研究结果表明，VPS13C基因突变会引发罕见的遗传性帕金森病例或会增加个体患帕金森疾病的风险，为了更好地理解其中的原因，研究人员在细胞水平上分析了这些突变导致功能异常的分子机制。

2018年，研究人员发现，VPS13C能在两个亚细胞器之间形成一座桥梁，即内质网和溶酶体之间，内质网是一种能调节大多数磷脂合成的细胞器，而磷脂是对于构建细胞膜非常重要的脂质分子，溶酶体则能扮演细胞的消化系统。研究者发现，VPS13C能转运脂质，这或许就表明，其能形成这两种细胞器之间脂质运输的管路。研究者还发现，VPS13C的缺失或许会影响脂质的组成以及溶酶体的特性。

此外，在人类细胞系中，这些干扰或许会激活机体的先天性免疫力，诸如此类激活，若在大脑组织中发生的话，或许就会诱发神经炎症，而这是多项最新研究结果中所涉及的帕金森疾病的一个过程。

研究人员还利用先进的冷冻电子断层扫描技术揭示了这种蛋白在其原始生境中的结构，这或许就支持了脂质运输的桥梁模型。研究者表示，理解这些精细化的分子细节或许能帮助理解至少一条诱发帕金森疾病的路径，同时还能帮助识别出治疗性靶点来帮助开发出新型策略从而预防或减缓帕金森疾病的发生。

原始出处：

Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillén-Samander，et al.In situ architecture of the lipid transport protein VPS13C at ER–lysosome membrane contacts, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2203769119

William Hancock-Cerutti, Zheng Wu, Peng Xu，et al. ER-lysosome lipid transfer protein VPS13C/PARK23 prevents aberrant mtDNA-dependent STING signaling, Journal of Cell Biology (2022). DOI: 10.1083/jcb.202106046